蛋白质结构预测
写在前面
开源链接： https://github.com/deepmind/alphafold
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03819-2_reference.pdf
一、what is embedding?
embedding在深度学习领域的最初切入点是manifold hypothesis（流形假设）：自然的原始数据是低纬的流形嵌入于（embedding into）原始数据所在的高维空间（比如一个三维球体上的每一个点都可以用二维经纬度来表示）。在深度学习中，embedding是将高纬的原始数据（图像，句子）映射到低维流形（比如映射为一个表征向量）并使其变得可分。
二、基础知识
1.蛋白质结构
蛋白质预测任务的定义：输入氨基酸序列，预测其三维结构坐标（即蛋白质中每个原子的三维坐标）。碳基生物中的NH2-CH-COOH是固定的，而R不固定，常见的可以组成生命体的R有20种，所以可以简单将他们当作一个21个词的词典做去做embedding（其余不可组成生命的R统一记作UNK。
氨基酸的一级结构：氨基酸的顺序
氨基酸的二级结构：折叠后规则的片段（比如周期性结构构象，肽键的alpha螺旋上升，通过氢键形成的beta折叠等）
氨基酸的三级结构：完整的三维坐标
氨基酸的四级结构：两个以上的蛋白质通过分子对接形成的复杂结构。
2.MSA（Multiple Sequence Alignment）
将相同的或相似的氨基酸序列对齐，进行序列对比，对相似程度进行打分。
可以通过补空位，左右移动位置等方式，使得匹配的全剧得分达到最高。
MSA的目的是通过共进化分析找到保守区域和其他特征。保守区域的突变往往影响蛋白质的功能而影响生物体的存活。
三、研究蛋白质结构的重要性
1.分析蛋白功能
生物的基因通过表达为蛋白质等生物分子来进行各种生命活动。分析预测蛋白质的结构可以帮助我们了解其活性区间和靶点。
2.制药需求
新药的研制流程包括，首先确定病的成因靶点，即哪个蛋白质/哪个基因出了问题，需要去抑制这个靶点还是去激活这个靶点。然后是针对靶点进行对应小分子药物的设计，比如模拟体内的小分子再修改其功能，修改已有相似药物的功能，根据靶点的三维结构去设计对应结构可以结合上的小分子，或者对已知可合成的小分子进行高通量筛选。之后是对这一步中所有可能的小分子进行缩小范围，比如判断其毒性，跨模型，在体内会残留多久，会不会对其他器官/蛋白质产生损害等等。
3.节约大量制药资金和时间
AlphaFold2的精度可以达到和冷冻电镜精度相似。
4.进一步了解生命体结构和历史。
MSA中，同源的蛋白质的氨基酸有多大差异，就往往代表他们从同一个祖先分离出来之后独立进化了多久，我们可以分析氨基酸序列来追溯进化的历史，找到那些还未被发现的共同祖先；序列建模出三维结构，我们进一步可以建模病毒（大多病毒就是DNA/RNA外面罩一个蛋白质壳子）。
四、AlphaFold1
1.分析蛋白功能
输入MSA feature （feature为传统算法得出的已知的feature），输出氨基酸两两间的距离。
五、AlphaFold2
1.算法实现
evoformer：输入MSA，已知的氨基酸序列，输出MSA信息和pairwise features
（残基对关系）
structure module：去掉MSA中的其他氨基酸序列，只保留目标序列，输入pairwise features，计算更新backbone frames（碳、氧、氮的链，即骨架链），预测所有氨基酸的方位和距离，肽键的长度，氨基酸内部的扭转角等等。