发表年份：2019
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1、摘要：
????????提出半监督模型DeepLigand，主要针对MHC-I类配体预测。DeepLigand结合了肽语言模型和肽结合亲和力预测来评估MHC-I类肽表现。肽语言模型描述了MHC配体选择中与次要因素相对应的序列特征，而不是结合亲和力。肽嵌入是通过天然配体的预训练来学习的，并且在没有结合亲和力预测的情况下可以区分配体和非配体。
将显示配体定义为：
- MHC多肽结合亲和力
- 多肽载体嵌入的功能，该多肽具有可能与蛋白酶体切割足迹、TAP运输效率和其他过程相关的基序相关的序列模式。
????????对于模型元素（I）：采用深度残差网络对MHC亲和力进行建模，该网络根据MHC和肽的氨基酸序列预测亲和力。
????????对于模型元素（II）：通过对所有MHC天然配体进行无监督学习来学习肽序列的嵌入。
????????Deep Ligand方法在天然MHC配体预测中的性能有所提高，不仅可以从具有适度MHC结合亲和力的候选多肽中识别MHC配体，单肽嵌入能够高度预测自然配体。
2、数据集：
????????来自IDEB（Abelin 2017）和Kim（2014）的525672个结合亲和力和质谱数据组成。
3、数据集处理：
????????每个肽训练实例都是通过结合亲和力和质谱数据的存在/缺失来标记的。在结合亲和力和质谱数据集中的一些例子中，只有定性的亲和测量，表示为正、正高、正中、正低或负。Donnel等人为每一类定性标签指定一个定量值和“>”和“<”关系，以表示相应的亲和范围。具有定量亲和力的例子被赋值为“1/4”关系。本文进一步给非配体肽一个“unknown”亲和力。通过将其封顶在1~50000nM之间，得到的归一化亲和力介于0和1之间。
????????除了结合亲和力，还为每个例子创建配体标签，将质谱鉴定的配体标记为阳性，非配体肽标记为阴性，其他肽标记为“unknown”。同时删除了文献中找不到与肽接触的MHC氨基酸伪序列的MHC等位基因。最终的数据集包含3052388个样本，涵盖219个MHC一类等位基因。（具体信息情况supplement_table S2里面有详细的数据信息）
4、模型框架：
DeepLigand主要由两个模块组成：
- 绑定亲和力预测模块
- 肽嵌入模块
对于绑定亲和力预测模块：
????????该模块是以多肽的氨基酸序列和MHC分子的伪序列作为输入的深度残差网络。（Deep Residual Network）
????????其中MHC等位基因的伪序列是一个或多个主要MHC等位基因结构中34个多肽位置的氨基酸残基。该特征向量由两个编码序列连接而成：一个20维的one-hot编码和描述氨基酸之间进化相似性的20维BLOSUM50矩阵得分向量。（总计40个氨基酸）
????????每个MHC生成一个40×34的特征矩阵，每个肽生成一个40×40的特征矩阵。然后将MHC特征矩阵转换成1360×1向量，再沿着第一个维度添加到肽矩阵中，最终的特征矩阵为1400×40（这个就是深层残差网络的输入），即下图这个过程！
????????残差网络由一个初始卷积块、五个残差块（每个残差块都有两个卷积层）和两个全连接层组成。每个卷积层由256个卷积核，stride=1，kernel_size=3，并且每个卷积层后面都有一个批处理归一化，最后一个残差块的输出经过flatten后与经过sigmoid转换后的长度为L和1-L的肽作为全连接层的最后两个分支的输入，分别预测输入MHC与肽之间的绑定亲和力的高斯均值和方差。
????????每个分支由：64个神经元和1个神经元组成。并且采用ReLU激活函数，Adam优化器，并且随机抽取训练集的1/9作为验证集，所有的超参数，训练周期和优化器参数都是根据验证集进行选择。
对于肽嵌入模块：
????????采用ELMo学习上下文依赖的氨基酸嵌入，而这个EMLo将每个肽序列看成一个句子，将每个氨基酸看作一个单词，在语料库中（天然配体序列）上训练出一个深度双向语言模型。句子中每个词的ELMo嵌入是该词在语言模型中所有隐藏状态的平均值，同时考虑了该词和语义上下文。ELMo如下图所示：
????????在所有天然配体中进行训练，然后用得到的模型将每个肽嵌入成一个64×40的矩阵，其中60表示嵌入的维度，40表示数据集中氨基酸的最大长度，然后再将这个矩阵flatten成2560维的向量，作为该模型的输出。
5、提出两种可选的学习策略：
????????affinity-only和two-task
????????其中two-task是增加一组额外的两层全连接层后跟一个sigmoid输出层，主要用于预测输入肽是否为输入MHC的配体。
6、对比算法：
????????NetMHCPan4.0和MHCflurry，这两种方法都只支持MHC等位基因。
